Viejos conocidos, Nuevos aliados contra Dengue

El desarrollo de fármacos para combatir enfermedades de diversos orígenes ha ampliado la expectativa de vida a nivel mundial. Actualmente son pocas las infecciones virales para las cuales existen medicamentos o vacunas con demostrada efectividad y especificidad, por lo cual es necesario la búsqueda de nuevos compuestos que ayuden a mitigar las infecciones virales. El desarrollo de nuevos fármacos, desde su concepción hasta su uso generalizado, requiere de una enorme cantidad de tiempo, dinero y pruebas in vitro en animales y humanos previo a su comercialización, y, posteriormente, un seguimiento para analizar la aparición de efectos adversos; todos estos factores retardan la generación de nuevos antivirales.

La urgencia de nuevos esquemas para combatir infecciones virales ha conducido a grupos de investigación importantes (en México y en el mundo) a enfocarse en analizar el efecto antiviral de compuestos que ya se encuentran aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) y que, además de ayudar a combatir a los virus, cuentan con la ventaja de tener un mecanismo de acción y efectos adversos conocidos, reduciendo su tiempo de aprobación como agentes antivirales de forma mucho menos costosa.

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Foto: Shutterstock

En México el primer brote viral documentado ocurrió durante el periodo de conquista en donde la viruela tuvo un papel importante en la caída de Tenochtitlan; más recientemente, en los años 80, la aparición de los primeros reportes de VIH y, finalmente, en 2009 el surgimiento de la pandemia de Influenza H1N1. Sin embargo, en los últimos cinco años México se ha enfrentado a la llegada de virus emergentes como Zika y Chikungunya, asociados a daño fetal y  estados de incapacidad prolongada respectivamente; a esto se suma la presencia de Dengue desde 1947, el cual produce fiebre hemorrágica y en casos severos la muerte por falla multiorgánica.

Actualmente, para el Dengue no existe ningún tratamiento o vacuna que haya demostrado proteger efectivamente contra todos los serotipos del virus. En respuesta a esto, en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados (CINVESTAV-IPN) se han analizado fármacos como las Estatinas (que regulan el metabolismo del colesterol) y la Metformina (un fármaco que ayuda a regular los niveles de glucosa en pacientes diabéticos) como posibles antivirales contra el Dengue y el Zika.

Los flavivirus, familia a la que pertenece Dengue, necesitan de una bicapa lipídica para ser viables e infectar nuevas células, por lo que el virus induce una sobreactivación de la enzima HMGCR la cual es clave para la producción de colesterol celular. Tanto las Estatinas como la Metformina son inhibidores de esta enzima, por lo cual impiden la exacerbada producción de colesterol inducido por el virus y afectan varios pasos del ciclo de replicación viral[1]. Además de lo anterior, Dengue hace uso de otra vía por la cual la célula obtiene colesterol del medio extracelular en la cual participan lipoproteínas y receptores de colesterol cuya inhibición con Azetimibe (un fármaco que regula los niveles de colesterol en sangre) ha demostrado que juegan un papel importante durante la infección por Dengue[2, 3].

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A nivel mundial, para el tratamiento de la infección por Dengue se han analizado otro tipo de fármacos como la geneticina/gentamicina que es un antibiótico ampliamente utilizado,  antifúngicos como el posaconazol, inmunosupresores como el ácido micofenolico y antiparasitarios como Ivermectina y Cloroquina [4-8].

Para finalizar, se estima que al año en el mundo se infectan alrededor de 390 millones de personas con Dengue y al menos 90 millones desarrollan la infección, ya sea en sus cuadros leves o severos, y aproximadamente 200 000 personas fallecen debido a la infección[9]. El uso de fármacos relativamente seguros y que están actualmente disponibles en el mercado, puede contribuir al control y prevención de virus considerados problemas de salud pública en México y a nivel mundial.


Referencias:

  1. Soto-Acosta, R., et al., DENV up-regulates the HMG-CoA reductase activity through the impairment of AMPK phosphorylation: A potential antiviral target. PLoS Pathog, 2017. 13(4): p. e1006257.
  2. Soto-Acosta, R., et al., The increase in cholesterol levels at early stages after dengue virus infection correlates with an augment in LDL particle uptake and HMG-CoA reductase activity. Virology, 2013. 442(2): p. 132-47.
  3. Osuna-Ramos Juan Fidel, et al., Ezetimibe inhibits Dengue virus infection in Huh 7 cells by blocking the cholesterol transporter Niemann–Pick C1–like 1 receptor. bioRxiv, 2018.
  4. Zhang, X.G., et al., Antiviral activity of geneticin against dengue virus. Antiviral Res, 2009. 83(1): p. 21-7.
  5. Meutiawati, F., et al., Posaconazole inhibits dengue virus replication by targeting oxysterol-binding protein. Antiviral Res, 2018. 157: p. 68-79.
  6. Diamond, M.S., M. Zachariah, and E. Harris, Mycophenolic acid inhibits dengue virus infection by preventing replication of viral RNA. Virology, 2002. 304(2): p. 211-21.
  7. Wagstaff, K.M., et al., Ivermectin is a specific inhibitor of importin alpha/beta-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem J, 2012. 443(3): p. 851-6.
  8. Farias, K.J., et al., Antiviral activity of chloroquine against dengue virus type 2 replication in Aotus monkeys. Viral Immunol, 2015. 28(3): p. 161-9.
  9. Bhatt, S., et al., The global distribution and burden of dengue. Nature, 2013. 496(7446): p. 504-7.
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